1、遗传是得系统性红斑狼疮的重要因素。如果上辈人中有得此病的，则他们的后代发病率会提高很多。有5%-12%的一级亲属(父母、兄弟、姐妹)发病;同卵双生同胞的系统性红斑狼疮发病一致率为25%—70%。人类遗传基因研究发现：某些人类白细胞抗原(HLA)与系统性红斑狼疮的发病有关;先天性补体C4及C2的缺乏，也易发生系统性红斑狼疮。目前世界上许多风湿病学家正在寻找导致系统性红斑狼疮的致病基因。

2、环境因素和病毒感染。很多病人的皮肤特别敏感，经光照就会发病。约40%的病人暴露于阳光或紫外线中，可见面部蝶形红斑加重，或出现新的皮损，或使全身症状加重，这种现象称为光敏感。系统性红斑狼疮发病与病毒感染有关。在系统性红斑狼疮病人的肝、脾及白细胞组织中提取出C型病毒抗原，并在肾小球、血管内皮和皮肤损害部位发现类似包涵体成分，但至今尚未从系统性红斑狼疮病人组织中分离出C型病毒。

3、雌性激素。青年女性的发病率较高，经研究，正是因为青年女性体内雌激素水平远高于一般人群。雌激素在系统性红斑狼疮的病因中起着重要的作用，它能抑制细胞免疫和增加自身抗体的形成。临床实践中也发现一些病人在月经初潮后或产后发病，口服含雌激素的避孕药也可诱发本病，约1/3的系统性红斑狼疮病人，在妊娠期间病情恶化，或在分娩后疾病由原来的缓解期转为活动期。